Il periodo più avventuroso per il Piccolomini fu dal 1436 al 1446, quando viaggiò per l'Europa; venne coronato poeta dall'Imperatore Federico III a Vienna (1442) e scrisse molte opere in cui rivelò profonda penetrazione psicologica, spirito lèpido e grande freschezza di stile. Ma proprio nel 1444, in vero poco castigato, avveniva in lui un profondo mutamento di coscienza: sconfessati i suoi atteggiamenti antipapali, ne fece ammenda a Eugenio IV; nel 1446 riceveva gli Ordini Minori e l'anno dopo il sacerdozio, dopodiché veniva nominato vescovo di Trieste (1447), poi di Siena (1450). I papi Eugenio IV e Niccolò V gli diedero incarichi e legazioni in Boemia, Austria, Ungheria. Callisto III lo nominò cardinale nel 1456; Federico III si fece accompagnare da lui a Roma per esservi incoronato. Morto Callisto III (1458), venne eletto pontefice il Piccolomini, nonostante l'opposizione di parecchi cardinali, i quali diffidavano di quell'umanista dal passato troppo brillante.

Pio II non pontificò che sei anni, ma una grande idea lo dominò e diresse tutti i suoi sforzi: quella di riunire tutte le forze del mondo cristiano in una grande crociata contro i Turchi, i quali avanzavano sull'Europa. Infatti, proprio nell'anno della sua elezione i Turchi s'insediavano ad Atene. Appena consacrato, bandiva la crociata e indiceva un congresso di prìncipi cristiani a Mantova per prepararla (1459). Nel 2005 sarà ricordato per questa sua missione crociata nella pittura del drappellone del Palio di luglio. Lasciato a Roma a suo vicario il cardinale Niccolò Cusano, attraversò in un viaggio trionfale Perugia, Siena, Corsignano (sua patria, che abbellirà valendosi dell'opera del Rossellino). Assente il papa, a Roma scoppiarono disordini, che furono domati; contro coloro che volevano appellarsi al Concilio in opposizione al papa, Pio II, con la bolla Execrabilis, confermò la costituzione monarchica della Chiesa e condannò qualsiasi forma di appello.

I prìncipi europei risposero assai male alla chiamata del papa; solo Venezia, più interessata nel Mediterraneo, promise di intervenire con 12 navi alla nuova crociata. Dopo il tentativo di convertire Maometto II, Pio II proclamò la guerra santa (1463) e risolvette di mettersi egli stesso a capo dell'impresa, benché fosse in delicate condizioni di salute; il 22 ottobre 1463 pubblicava una nuova bolla e il 14 giugno 1464 lasciava Roma per Ancona, dove giunse circa un mese dopo. Qui aspettò l'arrivo dei Crociati, che non vennero, salvo le 12 navi venete; la delusione fu per lui così grande da morirne, ed egli spirò pregando i cardinali che l'avevano seguito, di continuare a promuovere la crociata che invece non ebbe seguito.

Il pontificato di Pio II fu troppo breve e si svolse in circostanze troppo difficili, tra le ambizioni e i contrasti dei prìncipi, perché gli fosse possibile lasciare un'orma più profonda; tuttavia si possono ricordare di lui parecchie iniziative che avrebbero potuto svilupparsi meglio se egli fosse vissuto più a lungo. Dal suo amico e condiscepolo cardinale Niccolò Cusano aveva fatto preparare un vasto disegno di riforma ecclesiastica, della quale riuscì ad applicare solo una parte negli istituti monastici della Germania; combatté la schiavitù e la tratta dei negri, che, sia pure in proporzioni modeste, già cominciava ai suoi tempi; difese gli ebrei e ne migliorò le condizioni nello Stato della Chiesa. Come tutti i papi di quel secolo, non fu immune da nepotismo. Lasciò numerose lettere e orazioni. Notevole pure il suo mecenatismo, soprattutto a favore di architetti.